六禾致谦

投资中的医学 | 蒙上你的眼睛

2021-05-16 本文章119阅读

编者注

我们曾经在推荐《我们为什么会生病》（《投资中的生物学 | 病原与宿主的攻防大战》）一文的编者注中提到美国公共卫生领域的先驱特鲁多医生（1848-1915）著名的墓志铭“偶尔治愈，常常帮助，总是安慰”。

这句话表达了医学除了技术本身之外，还需要饱含人文精神，同时，也在一定程度上表达了医学的局限性。

不过，这句话的背后，有着一个重要的时代背景：安慰剂效应的发现。

18世纪，在英国皇家海军医生詹姆斯·林德通过对照试验发现治疗坏血病的方法之后，现代意义的对照试验变在医学中开始发展。

但这种方式也让医生们发觉了一些问题，许多对比试验中，被认为根本没有采取有效治疗措施的患者依然和被认为获得有效治疗措施的患者一样，都痊愈了。

而这其中，人们发现存在一种安慰剂效应，即一些本身没有任何治疗作用的药物，但因为患者对医生的信任、患者的自我暗示以及对某种药物疗效的期望等，故而起到一定镇痛、镇静或缓解症状的作用。

在安慰剂作用的效应成为共识后，许多本来认为有确切治疗效果的药物和疗法，在试验的对比结果下，药效被证明和安慰疗法别无二致。于是，对安慰剂的迷恋开始茁壮成长，以至于在19世纪的相当长一段时间内，西方的医生们不再关心如何治疗患者，而是让自己变成一个安慰者。

幸而，进入20世纪后，随着对相关基础科学的研究深入，药物的研发进入了新时代，但如何才能确定新药具有比安慰剂更强的有效性，成了一个难题。

而安慰剂之所以能够成为安慰剂，隐含了一个重要的前提，就是患者视“假药”为“真药”。

于是，医学借鉴了早期富兰克林所做的一个实验，“蒙上患者的眼睛”——让患者不知道自己服用的到底是药还是安慰剂，俗称“盲法”，以避免受试者的心理受到被施加的治疗因素的影响从而影响对其真实疗效的判断。

而后，为了再进一步避免医生或研究人员对受试者产生的心理影响（霍桑效应，详情见下文），试验再进一步蒙上研究员的眼睛，让他们不知道自己分发的到底是什么，从而彻底排除干扰，以求客观。

重庆医科大学药学院副教授郑航对这段试验史感叹道：人类穷其一生追求真理的过程，有时仅是为了克服自身的破坏作用，从而让真理自然地显现。

他于2018年开设专栏，细细梳理临床试验的历史，最后集结成《临床试验简史》一书，也让普通人得以窥见医学发展的历史。

其中重要的原因是，现代医学发展至今，也是从玄学、经验主义逐步走向科学、理性的科学过程，背后蕴含着数代人的思维精华，值得我们在其他领域、乃至日常生活中借鉴及运用。

以下选自《临床试验简史》第一部分《智慧之路》，祝开卷有益！

神奇的安慰剂效应

对照的思维非常伟大，犹如照妖镜，能够去伪存真。特别是对于一些自限性疾病，到底是治愈的，抑或自愈的，一对照就可能真相大白。

比如有一种疾病叫急性腮腺炎，发作起来腮帮子肿大如猪脸。中国过去有一种民间疗法，在腮帮子上画个老虎或者写个“虎”字，取“虎能吃猪”之意。不知道是谁想出了这么有浪漫主义色彩的疗法。大约10天左右，这个病可能就好了，于是这种民间疗法的疗效仿佛就得到了证实，并延传至今。

实际上腮腺炎是腮腺炎病毒感染所致的一种自限性疾病，不画虎照样能好。要验证也非常简单，找一些同样症状的腮腺炎患者，一半画上虎或写个“虎”字，另一半不做特殊处理。10天后看结果，即可见分晓。

詹姆斯·林德的坏血病试验以后，对照的思维逐渐在验证新治疗方法的疗效中得到应用，但如何设计对照不断面临新的亟待解决的理论和实践问题。首先面临的一个问题就是：选什么作为对照呢？

图：詹姆斯·林德（1716-1794），苏格兰医生，服务于英国皇家海军，以坏血病的对照试验而闻名。

最直接的思路是选已有的旧治疗措施作为对照，也就是阳性对照。这也是在伦理道德上最容易被医生和患者接受的方法。如果新的治疗措施比旧的治疗措施更好，或者至少不比其差，那么就证明新的治疗措施是有效的。

也就是说，这种比较的基准是新治疗手段不差于而不是一定优于对照组。这里有一个逻辑前提是，被选作对照的旧治疗措施应该是已经被证实有效的。如果还不确定其是否有效，那么新的治疗手段与之比较就没有意义了。

但是这种思路有一个很大的先天性缺陷：旧的治疗措施即使在过去已经被证实有效，但是在与新的治疗措施比较的这一次试验里，它是否体现出来了其有效性呢？事实上，这是不确定的，也是很难得到证实的。

因此，在试验结束后，即使新旧治疗措施的两组受试者都痊愈了，也不能定论新疗法的疗效一定不差于旧疗法。因为存在这样一种可能性：新旧两种治疗措施都没有在本次试验中体现出其有效性，而两组患者的疾病可能都是自愈性的。

古时候更常见的情况是，对于一个疾病，根本就没有已被证实有效的治疗措施，也就没有可供选择的旧治疗方法作为对照。所以，另一个思路是设立不施加任何治疗措施的对照组，也叫空白对照。

空白对照可以很好地排除疾病自愈的因素，而用治疗手段的差异来解释两组之间的效果差异。如果治疗组的受试者病情痊愈，而空白对照组未见好转，则可以证明治疗措施的疗效确切了。

这貌似是一个理想的结果，其实却未必尽然。治疗组患者的病情好转，实际上也可能不一定是治疗手段本身起了作用，而是一种神奇的效应发挥了功能。

这种神奇的效应就是安慰剂效应。

安慰剂的英文是placebo，最初出现在用拉丁语翻译的希伯来文圣经中，是个宗教词汇，本义是“I will please the Lord”。在中世纪天主教的教堂中，常将这个词用于葬礼的悼词中，表达对逝者的一种赞美之意。

后来，这类对逝者的过度吹捧和廉价奉承的葬礼悼词引起了一些人的厌恶，他们开始用placebo来形容取悦他人的虚假行为。于是，这个宗教词语以一种贬义的内涵进入了世俗的领域。

18世纪，英国名医威廉·库伦提出了“神经症”的概念。库伦甚至认为所有疾病都可以看作某种神经紊乱所致。医生则应该根据患者的情况，选择特定的药物治疗患者的紊乱；而对那些无药可治的患者，他主张用一些没有治疗作用的药物来安抚他们的紊乱。库伦给这些没有治疗作用的药物使用的名称就是placebo，也就近似于今天的“安慰剂”的含义了。

图：威廉·库伦（1710-1790），苏格兰医生、化学家，同时也是苏格兰启蒙运动的核心人物之一，是大卫·休谟的医生，及亚当·斯密的好友。

库伦历史性地将placebo这个词语引入医学实践，并且赋予了其褒义的内涵。由于库伦在医学界的崇高地位和影响力，这个词语的医学内涵被逐渐推广。

1785年，再版的英国《新医学词典》正式将placebo一词收录进新医学词汇，并将其定义为“无特定疗效的方法或药物”。从此，库伦彻底转换了placebo的词义，将它从一个宗教词汇转义为医学术语——安慰剂。

也就是说，库伦所定义的安慰剂，是一些本身没有任何治疗作用的药物，但因为患者对医生的信任、患者的自我暗示以及对某种药物疗效的期望等，故而起到一定镇痛、镇静或缓解症状的作用。对安慰剂内涵的范畴，不限于药物，还包含了一切基于此原理的药物和其他的治疗方法（安慰疗法）。

然而，将安慰剂引入医学实践的库伦可能万万想不到的是，安慰剂（或安慰疗法）竟真的能治病！

伊莱沙·珀金斯是英国在北美康乃狄克殖民地的一名医生。美国独立后，珀金斯于1796年获得一项发明专利：一种命名为珀金斯牵引器的治疗仪——两根3英寸的长铁铜合金棒。

珀金斯声称该治疗仪可治疗头部和脸部的炎症以及风湿和疼痛。治疗方法很简单，用治疗仪在患病部位按压20分钟，就可以把有害的致病电子液引出体外。

珀金斯宣布他的珀金斯牵引器治愈了5000人，并且在欧洲受到热烈追捧。他更是争取到了欧美多位著名医生以及社会名人的支持，连美国第一任总统乔治·华盛顿也买了一套。

1799年，英国名医约翰·海加斯着手研究珀金斯牵引器的真实效果。他设计了一个对照试验。第一天，他使用木头仿制的帕金斯金属棒，给5位风湿病患者进行治疗，其中4位患者表示疼痛得到缓解。第二天，他用珀金斯牵引器对他们进行治疗，同样有4位患者报告了病情缓解。

图：约翰·海加斯（1740-1827）

海加斯的结论是：这两种干预措施缓解症状的效果并没什么差别，根本就用不着使用这么昂贵的金属棒。更可贵的是，海金斯进一步认识到：心灵的热情和由想象引起的期待可能会对身体状态和疾病进程产生神奇而强大的效应。

海加斯发现的这种神奇的效应，被后人称为“安慰剂效应”。简而言之，安慰剂效应就是指患者虽然接受无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，从而使得疾病症状得到缓解的现象。

回到本章开头的空白对照。因为有了安慰剂效应的概念，在与空白组比较的情景下，我们则会面临一个新的困境：无法判断是新的治疗措施在发挥作用，还是安慰剂效应在起作用。

而海加斯天才般地通过木头来模拟治疗仪，人为地设置了一个“安慰剂对照组”，从而解决了空白对照组不能检验安慰剂效应的难题。

自从神奇的安慰剂效应被发现后，西方的医学发展进程出现了重大转折，而药物临床试验的方法学也自对照思维确立以来，取得历史性的大突破。这一切，随着安慰剂角色的历史浮沉，将逐渐得以澄清。

安慰剂的历史浮沉

自从人类社会出现了“医”和“药”的概念后，就逐渐形成了一个坚信不疑的理念：生了病就得就医，并且进行治疗。然而，安慰剂效应的发现，对这个理念产生了颠覆性的冲击。

西方的医生们开始关注到一个现象：以往认为有确切治疗效果的药物或疗法，似乎和安慰剂或安慰疗法的疗效别无二致。更让人惊诧的是，许多本来认为如果不治疗必死无疑的疾病竟然是可以自愈的！一些医生逐渐对西方传统的权威医学理论以及在这些理论指导下产生的疗法产生怀疑，有些离经叛道的年轻医生则干脆放弃了对患者的一切治疗，代之以基本的生理护理和心理安慰。

怀疑的种子一旦发芽，就恣意生长，在医学领域的表现就是对安慰剂效应的无限迷恋。以至于在19世纪的相当长一段时间内，西方的医生们不再关心如何治疗患者，而是让自己变成一个安慰者、观察者和记录者。

安慰迅速取代了治疗，医学从积极进取转向了消极无为。吊诡的是，这一段时期竟然成为西方历史上医患关系的“黄金时期”。

直到近代西方科技革命开始以后，现代医药相关的基础学科如微生物学、免疫学、生理学、药理学等强势崛起、突飞猛进，才彻底摧毁了西方传统医学的旧大厦，并在废墟上建立起了现代医学和现代药学的新大厦。

在此基础上，药物的研发进入新时代，越来越多的疾病找到了真正有效并延续至今的治疗方法。这是个很有意思的历史现象和哲学命题，否定之否定，迎来了更高层次的肯定。

科学的昌明把安慰剂从神坛上请了下来，经历了一段时间的沉寂，直到第二次世界大战时期，美国的比彻医生才将安慰剂带入了现代的视野。

比彻是第二次世界大战战场上的一个美国麻醉师。在攻占意大利南部海滩的一次战斗中，镇痛剂很快用完了，伤兵因伤痛而哀嚎。万般无奈之下，比彻让护士给伤兵注射没有药物活性作用的生理盐水，并以“强力镇痛剂”告之伤兵。让比彻震惊的是，这些注射了生理盐水的伤兵居然停止了哀嚎，止住了疼痛！

这一情景让比彻印象深刻，并影响了他此后一生的轨迹。战后，他回到美国，致力于验证药物疗效的研究，并于1955年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了著名的论文The Powerful Placebo。

图：亨利·比彻的著名论文

在这篇关于安慰剂的里程碑论文里，他描述了数十个常规药物的效果其实来自安慰剂效应，并宣称35%的患者能从安慰剂治疗中获益。比彻的论文引起了学者和公众对安慰剂效应的再次广泛关注。人们开始思考，安慰剂效应到底有多大的作用？其本质机制又是什么呢？

20世纪后半叶，随着神经生物学的发展，人们对安慰剂的作用机制开展了系列的研究。比如，有研究发现，如果用化学药物阻断患者大脑内的内啡肽（一种天然的镇痛剂）分泌，就可以部分阻断安慰剂效应。另有研究显示，多巴胺（一种影响情感和愉悦、引发“奖赏”的神经递质）的分泌会受到安慰剂的影响。

也就是说，安慰剂本身并不会产生任何生理效应，而是通过心理和环境因素的刺激，激发相应的神经内分泌机制，然后影响机体的生理和代谢功能，最后表现出一定的生理作用。

可见，安慰剂之所以能产生生理效应，其根源不在于“安慰剂”本身，而是“安慰”二字的内涵。一旦失去了“安慰”内涵的实践，“安慰剂”就不能称之为安慰剂，也不能产生安慰剂效应。

因此，安慰剂效应不是万能的，其作用大多是集中于功能性疾病领域。比如对于镇痛，安慰剂效应能够显著影响患者对疾病的态度或信心，从而影响治疗结果。

但对于器质性疾病，安慰剂效应可能就无能为力了，比如骨折、肠穿孔等。

另外，安慰剂效应的机制也决定了其作用的发生是不稳定和无规律的。这也很好地解释了为什么对于某些传统疗法，有人觉得有效，有人觉得无效，其根本原因可能就是这些药物或疗法的所谓效果实质上在相当大的程度上就是安慰剂效应。

比彻在The Powerful Placebo一文的结尾明确指出，只有强于安慰剂效应的药物作用才能认定为有效药物。他的结论得到了美国食品药品监督管理局的认可，并推动FDA作出规定，在不违背伦理原则的情况下，任何临床试验都应该尽力排除安慰剂效应。

此后，与安慰剂组对照成为新药临床试验的不二法则。也就是说，要证明一个新药的临床有效性，不但要看该药物是否对患者有疗效，还要看是否比安慰剂更有效。所谓“更有效”，意指满足以下2项或至少其中1项条件：

（1）该药物比安慰剂能影响更多的患者。

（2）该药物比安慰剂能引起更强的治疗效果。

但是，事实并不是这样简单，在对照组中使用安慰剂，存在着科学和伦理问题。

首先，由于安慰剂效应的不稳定性，安慰剂组能否在整体上表现出安慰剂效应，这是一个疑问。如果安慰剂组实质上并未表现出安慰剂效应，那么研究药物组即使发现了治疗效应，也可能是安慰剂效应，而不是研究药物本身的效应。

因此，有必要对安慰剂本身在试验中的真实效应做研究。比如，在安慰剂对照的临床试验中，再加设一个不接受任何治疗的空白对照组，这样就能真正排除安慰剂效应了。然而，事实上目前基于安慰剂对照的临床试验设计基本上没有考虑这个问题。

另外，在伦理上，使用安慰剂至今仍然是一个纠缠不休的貌似无解的问题。安慰剂的使用存在科学上的必要性，但是又在客观上剥夺了一部分受试者接受最有希望的有效治疗手段的机会，这是违反伦理的。而关于在临床试验中被迫使用安慰剂对照的看似苛刻的条件限定，有时候又是那么苍白无力而且无法落实。

总之，始于18世纪末的安慰剂，从其历史浮沉中得到的结论就是：安慰剂不是万能的，但是安慰剂效应是真实存在的。所以在对照临床试验中，增加一个安慰剂对照组从而排除安慰剂效应的干扰，是非常有必要的。

蒙上你的眼睛

安慰剂之所以能够成为安慰剂，隐含了一个重要的前提，就是患者视“假药”为“真药”。也就是说，在接受治疗期间，患者处于被蒙蔽的角色。设想一下，如果患者知道自己用的是没有活性成分的“安慰剂”，那安慰剂则不能叫安慰剂了，产生的效应也不是“安慰剂效应”，而可能是“反安慰剂效应”了。

事实上，真的有“反安慰剂效应”存在。和安慰剂一样，反安慰剂的英文nocebo也是来自拉丁文，意为“我会受伤”。所谓“反安慰剂效应”，是指由于患者对于药物的效力抱有负面的态度，从而出现负面的治疗效应。可见，安慰剂效应是正面期望引起的正面效应，而反安慰剂效应则是负面期望引起的负面效应。

我们回过头来看第一个安慰剂试验。1799年，海加斯的研究发现，用一套木棒代替原本声称具有治疗效果的金属棒，结果在治疗风湿疼痛时获得了与金属棒类似的治疗效果，从而证实了安慰剂效应的存在。

这个试验之所以有效，其关键就在于患者不知道自己被施加的是木棒抑或是金属棒，因为两者外形完全相同。也就是说，木棒在这个试验中扮演了“安慰剂”的角色。

在临床试验中，通过一定的技术手段，达到让受试者不知道自己被施加的是安慰剂/安慰疗法还是试验药物（试验疗法），受试者就好像被蒙上了眼睛一样，这叫作盲法试验。真正的第一个盲法试验起源更早，但是当时尚未引入安慰剂的内容。

德国医生安东·梅斯梅尔发明了一种催眠术或者称为“动物磁疗”的方法，宣称可以包治百病。1781年，由本杰明·富兰克林牵头的一个委员会着手调查“动物磁疗”的真实疗效。

图：描述磁疗的图画

在做测试时，该委员会要求接受“动物磁疗”的受试者蒙住眼睛。在试验过程中会告知测试者是否正在接受动物磁疗的信息，但告知的信息可能与事实相反。

最后测试的结果让人大跌眼镜，感觉到“动物磁力”的都是那些被告知正在接受治疗的人，而非真正被实施“动物磁疗”的受试者。试验结果表明，受试者的心理暗示对治疗效果起了作用，这也否定了“动物磁疗”本身的治疗价值。

在“动物磁疗”试验过程中，通过蒙上受试对象的眼睛，使其不知道自己是否接受了“动物磁疗”，从而实现了“盲法”，本试验被认为是世界上第一个盲法临床试验。

盲法的设置，从根本目的来讲是为了避免受试者的心理受到被施加的治疗因素的影响从而影响对其真实疗效的判断。

因此，不仅在阴性的安慰剂对照设计中适用盲法，在阳性对照设计中同样适用盲法。这就产生了一个新的问题，是否受试者仅仅被“蒙住”眼睛，其心理就不会受影响了呢？

在临床实践中，研究者发现，如果医生知道谁服用的是真正的药物，就可能不由自主地将更多的注意力投射到这些患者身上，从而可能诱导出更强的安慰剂效应；反之，如果医生知道患者吃的是安慰剂，就很容易在态度和言语上有所流露，从而妨碍安慰剂效应的出现，更糟的是，这样还有可能出现反安慰剂效应，让患者的病情超乎寻常地恶化。如果对照组是阳性对照药，也是一样的道理。

另外，历史的教训无数次地证明，在研究中，研究者在知道受试者真实治疗措施的情况下，违背原则地做出符合自己期待或者利益的主观判断是完全可能的。

所以，人们进一步发现，为了评价治疗药物的真实疗效，与患者直接接触的医生也不宜知道患者服用的到底是试验药物，还是安慰剂抑或阳性对照药。也就是说，需要把被评价者和评价者的眼睛都“蒙”起来了。

仅仅“蒙上患者的眼睛”的盲法试验叫作单盲试验；同时“蒙上患者和研究者的眼睛”的试验则被称为双盲试验。

在关于“顺势疗法”的疗效确证过程中，西方的研究者较早地引入了双盲试验。顺势疗法是一种替代疗法，由德国医生塞缪尔·哈内曼在18世纪创立。

其要义是：为了治疗某种病症，需要使用一种能够在健康人中诱导出相同症状的药物。例如，颠茄能够导致头痛和发热。依据顺势疗法的理念，颠茄能治疗那些存在头痛以及发热的患者。顺势疗法的理念逻辑在今天看来有点匪夷所思，并且已经被大量的与安慰剂对照的临床试验所证伪，但是在19世纪风靡一时。

早在1880年，密尔沃基医学院的研究者就进行了一个“双盲+安慰剂”对照的临床试验以验证顺势疗法的疗效。试验中，受试者和研究者都不知道所接受的治疗是真正的顺势疗法，还是仅仅服用了一颗糖丸。

单盲的设置源于对安慰剂效应的认知和控制，而双盲的设置是基于对研究者或者医生的态度和选择偏倚的控制 ，这里也有一个理论的根源，就是“霍桑效应”。

1924年11月，以哈佛大学心理专家乔治·埃尔顿·梅奥为首的研究小组对霍桑电气公司进行了现场研究，试图通过改善工作条件与环境等外在因素找到提高劳动生产率的途径。但是很遗憾，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直未见上升。

后来，他们历时9年通过试验和研究发现，人的工作业绩不仅受到外在因素的刺激，更受自身主观上激励因素的影响。就霍桑试验本身来看，当6个女工被抽出来成为一组的时候，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关心的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力地工作，以证明自己是优秀并且值得关注的，从而引起工作投入度和工作绩效的上升。

这种由于研究者的原因引起受试者心理改变，进而导致行为结果改变的现象，后来被社会心理学家称为“霍桑效应”。也就是说，那些意识到自己正被别人观察的个人具有改变自己行为的倾向。

图：1925年的霍桑电气公司

“霍桑效应”诞生于社会心理学领域，后来被引入流行病学。在流行病学研究中，“霍桑效应”是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其自身行为的一种趋向，与他们接受干预措施的特异性作用无关。

具体到一个临床试验中，“霍桑效应”表现为研究者对自己感兴趣的试验组的研究对象较对照组更为关心，而受到关照的研究对象由此而产生某种心理变化，进而改变了他们的行为，这往往会夸大治疗效果。

因此，在临床试验中，如果我们没有在研究设计的时候就采取一些方法避免“霍桑效应”的影响。那么研究结果中试验组和对照组的差别很可能就是研究的干预措施效应和“霍桑效应”的总和，从而夸大了干预措施的治疗效应。

双盲试验的方法正是通过让受试者和观测者都被“蒙”上眼睛，从而有效地避免“安慰剂效应”和“霍桑效应”对试验结果评估的影响，在对照比较的基础上，排除主观因素的干扰，向求得客观世界的真理进一步靠近。

人类穷其一生追求真理的过程，有时仅是为了克服自身的破坏作用，从而让真理自然地显现。

注：文中图片源于互联网

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